藥品的質(zhì)量控制不僅與其生產(chǎn)過程密切相關(guān)，同時也與實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量設(shè)計(jì)和管理緊密相連，特別是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)將微生物實(shí)驗(yàn)室無菌檢查的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為產(chǎn)品放行的重要指標(biāo)，因此藥品微生物質(zhì)量控制顯得尤為重要。藥品微生物檢驗(yàn)的對象是分布不均勻的活的生物，檢驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性差，為保證微生物檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性和檢驗(yàn)操作人員的安全性，必須按照G (2010年修訂版)和中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》要求對微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行設(shè)計(jì)和管理，有效防止檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)因污染和交叉污染而造成的“假陽性”和“假陰性”的結(jié)果。
1 相關(guān)法規(guī)要求
中國藥典2010年版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》中規(guī)定微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有符合無菌檢查法(附錄XⅢB)和微生物限度檢查法(附錄xIIIC)要求的、用于具有開展無菌檢查、微生物限度檢查、無菌采樣等檢測活動的、獨(dú)立設(shè)置的潔凈室(區(qū))或隔離系統(tǒng)，且須配備實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備區(qū)、樣品接收和貯存區(qū)、培養(yǎng)室、污染物處理等區(qū)域并顯示標(biāo)識。
GMP(2010年修訂版)第六十四條規(guī)定，實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染。
2 微生物實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)布局現(xiàn)狀及風(fēng)險
陽性對照室用于菌種的處理，因其污染嚴(yán)重藥廠都已單設(shè)更衣室和緩沖間分室進(jìn)行，而無菌檢查、微生物限度檢查與抗生素微生物檢定的實(shí)驗(yàn)室未嚴(yán)格分開(公用更衣室及緩沖間)。在GMP檢查中的2802條項(xiàng)中明確規(guī)定：生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定等應(yīng)分室進(jìn)行，條項(xiàng)解釋中提到“無菌室和微生物限度室不可公用更衣室及緩沖間，防止污染無菌室”。公用更衣室及緩沖間勢必會污染無菌室，微生物限度室的樣品是含菌的，污染無菌室后產(chǎn)品可能出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，抗生素具有抑菌性，污染無菌室后產(chǎn)品可能出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，這樣根本無法保證無菌檢查結(jié)果的真實(shí)性，也無法就出現(xiàn)的超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，無菌檢查也就失去了意義。
無菌檢查室、微生物限度室、抗生素微生物檢定、陽性對照實(shí)驗(yàn)室因送回風(fēng)系統(tǒng)設(shè)置不合理無法調(diào)整壓差，有的藥廠不同實(shí)驗(yàn)室的回風(fēng)共用一道“夾墻”，會造成實(shí)驗(yàn)室之間的交叉污染。對于要求無菌的環(huán)境(如無菌檢查室、微生物限度檢查室)應(yīng)該保持相對正壓，防止有菌區(qū)空氣進(jìn)入發(fā)生污染。對于污染源(如陽性對照室、抗生素微生物檢定室)應(yīng)該保持相對負(fù)壓，防止污染物質(zhì)的擴(kuò)散對實(shí)驗(yàn)結(jié)果和人員安全造成影響。
微生物檢驗(yàn)室通常離生產(chǎn)區(qū)較遠(yuǎn)，且可能設(shè)置在樓層上，有的藥廠在微生物檢驗(yàn)室的潔凈區(qū)內(nèi)用飲用水作為清潔用水，用于人員的洗手和房間的清潔，飲用水中含有大量的細(xì)菌和不溶性微粒，會對無菌環(huán)境造成破壞。有的藥廠微生物檢驗(yàn)室采用明管排水。
微生物檢驗(yàn)室潔凈區(qū)的內(nèi)表面不平整，如照明燈、壓差計(jì)未采用嵌入式安裝，不易進(jìn)行清潔和El常擦拭消毒。
有菌區(qū)和無菌區(qū)的潔具混用，帶來交叉污染。無菌區(qū)的清潔用具沒有經(jīng)過滅菌處理，消毒液沒有經(jīng)過除菌過濾，無菌區(qū)的環(huán)境從而遭到破壞，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
3 微生物實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)要求
微生物實(shí)驗(yàn)室的布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護(hù)，以保證高潔凈度的無菌實(shí)驗(yàn)環(huán)境；其次，人和物是潔凈區(qū)的主要污染源。因此，必須對系統(tǒng)的操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，讓其充分掌握系統(tǒng)的運(yùn)行要求，使實(shí)驗(yàn)用品、人帶來的污染得到有效控制。在人、物流的設(shè)計(jì)和管理上，基本原則是不經(jīng)過凈化處理的人、不經(jīng)消毒滅菌的物品不能進(jìn)入無菌區(qū)域。
3．1 人流
根據(jù)GM~(2010版修訂版)要求，人、物流分開。4個實(shí)驗(yàn)室擁有獨(dú)立的更衣系統(tǒng)，避免交叉污染。物品集中通過潔凈互鎖傳遞窗傳遞，對于大容量注射劑檢品量大的問題，防止頻繁開啟傳遞窗造成無菌檢查室環(huán)境的破壞，物料經(jīng)外清緩沖間傳入無菌檢查室。所有的樣品經(jīng)75％酒精在樣品準(zhǔn)備室擦拭后傳入相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室，其他器具均需滅菌后傳入。
美國藥典規(guī)定，用于進(jìn)行無菌檢驗(yàn)的設(shè)施與用于制藥的設(shè)施應(yīng)該是一致的，并規(guī)定，用于無菌檢驗(yàn)的設(shè)施不應(yīng)比無菌加工生產(chǎn)設(shè)施造成更多的微生物污染幾率。因此，合理的設(shè)計(jì)應(yīng)該包括更衣區(qū)域和通過氣閘。環(huán)境的監(jiān)測和著裝應(yīng)該與藥品生產(chǎn)中相一致。根據(jù)風(fēng)險管理的原則，對于要求相對無菌環(huán)境的無菌檢查室(B+A)和微生物限度檢查室(c+A)基本采用嵌套式設(shè)計(jì)。
無菌檢查室和微生物限度室要求檢測環(huán)境無菌的，需把操作人員所用潔凈服進(jìn)行包裹以防止污染，無菌檢查室和微生物限度室內(nèi)操作人員不能超過2名。無菌服經(jīng)清洗后裝入呼吸袋內(nèi)在雙扉脈動真空滅菌柜進(jìn)行滅菌，在進(jìn)入無菌區(qū)時裝有無菌服的呼吸袋帶入。需制定SOP對更衣過程中的每一個細(xì)節(jié)進(jìn)行規(guī)范，更衣的程序?yàn)椋好撘?洗手消毒-÷帶手套脫鞋_÷穿無菌鞋一穿無菌內(nèi)服 脫手套_帶手套 穿無菌外服_÷帶無菌手套。
此外，陽性對照室的潔凈級別可設(shè)計(jì)為C+A，效價測定室的潔凈級別可設(shè)計(jì)為D級。
3．2 物流
進(jìn)入的物流與人流應(yīng)嚴(yán)格分開，每個實(shí)驗(yàn)室都有單獨(dú)的傳遞窗傳遞樣品和實(shí)驗(yàn)用具，所有樣品必須用75％的酒精在樣品擦拭區(qū)進(jìn)行擦拭，用于無菌區(qū)的實(shí)驗(yàn)用具必須經(jīng)滅菌后才能傳入，滅菌的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，傳遞窗必須裝有紫外燈進(jìn)行消毒，需定期對其消毒效果進(jìn)行評價以便及時更換紫外燈管。對于陽性對照實(shí)驗(yàn)室可能產(chǎn)生的嚴(yán)重污染物宜通過專用的傳遞窗傳遞，并做滅活處理。各實(shí)驗(yàn)室的潔具單獨(dú)存放，防止交叉污染。
3．3 空調(diào)系統(tǒng)整個系統(tǒng)可采用1臺潔凈空調(diào)，因無菌檢查室和微生物限度室內(nèi)的空氣質(zhì)量較高可經(jīng)回風(fēng)循環(huán)利用。為避免交叉污染，抗生素微生物檢定室、陽性對照室不回風(fēng)，采用全排，并采用“豎井”式回風(fēng)，單閥單控，保證壓差。
無菌檢查室和穿無菌外衣兩個房間須達(dá)到B級要求，因其操作人員僅限于1人，發(fā)塵量較少，可參考ISPE(國際制藥工程協(xié)會)將換氣次數(shù)設(shè)為40~60次／h，C級區(qū)的換氣次數(shù)設(shè)為20~40次／h，確定層高后便可以確定空調(diào)的額定風(fēng)量，但必須考慮風(fēng)量的損耗?？照{(diào)系統(tǒng)必須全天24 h開啟， 以維持正壓防止污染。因故停機(jī)必須驗(yàn)證。
3．4 水系統(tǒng)
實(shí)驗(yàn)室通常離純化水制水間較遠(yuǎn)，宜購買小型純化水機(jī)用于無菌區(qū)人員洗手、衛(wèi)生清潔、儀器清洗等，純化水即制即用，并經(jīng)除菌過濾后使用。飲用水含有：大量的細(xì)菌會對實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境造成破壞。水的輸送管線要有一定的坡度，采用步步低的方式，管道殘留在設(shè)置的最低點(diǎn)進(jìn)行排放。應(yīng)設(shè)夾層放置排水管線。
3.5 潔凈裝修
整個實(shí)驗(yàn)室的潔凈裝修施工必須符合GB 50591—2010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》的要求，其平面布局如附圖所示。
4 微生物實(shí)驗(yàn)室管理
按照中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》要求，微生物實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)具備微生物學(xué)的教育背景，應(yīng)經(jīng)培訓(xùn)并授權(quán)方可上崗。在微生物實(shí)驗(yàn)室的入口應(yīng)設(shè)置門禁裝置，只允許微生物實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)入。還應(yīng)定期對其進(jìn)行無菌操作后的無菌服表面進(jìn)行監(jiān)測，防止人為差錯。
4．2 環(huán)境監(jiān)測
應(yīng)定期對微生物實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測， 以確保環(huán)境處于受控狀態(tài)，包括沉降菌、浮游菌、塵埃粒子、設(shè)備表面監(jiān)測、高效過濾器檢漏，請參照相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定適宜的監(jiān)測頻率進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測。
4．3 清潔消毒
微生物實(shí)驗(yàn)室中無菌區(qū)域應(yīng)盡量減少“陰陽角”，便于無菌室日常的擦拭消毒，無菌區(qū)所用的潔具應(yīng)經(jīng)滅菌處理，所用的水消毒劑應(yīng)經(jīng)除菌過濾。有菌區(qū)和無菌區(qū)的潔具不能共用，應(yīng)在潔具顏色上加以區(qū)分。
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